RNA-Impfstoffe: Warum lässt sich die Produktion nicht sofort hochfahren?

Die Mittel von Biontech und Moderna sind jetzt gefragt. Doch für diese Technologie fehlen in der Industrie Ausstattung und Know-how – bisher war es eine Nische.

Deutschland will den Impfstoff. Seit die rettenden Mittel der Firmen Biontech/Pfizer, Moderna und Astrazeneca verfügbar sind, dreht sich alles um die Zahl der bestellten und gelieferten Dosen. Denn es geht nur langsam voran. Die Impfkampagnen laufen noch lange nicht auf Hochtouren, bislang wurden knapp 2,5 Millionen Impfdosen verabreicht.

Das Problem sind die Kapazitäten. Anders als für herkömmliche Impfstoffe muss die Produktion erst aufgebaut werden. Schließlich handelt es sich bei den Mitteln von Biontech und Moderna um RNA-Impfstoffe und damit um eine neue Technologie. Nie zuvor ist ein Impfstoff zugelassen worden, bei dem Ribonukleinsäure (RNA) verabreicht wird. Und auch die Vektortechnologie, wie sie Astrazeneca verwendet, ist recht neu und noch längst nicht breit etabliert. Aus diesem Grund ist es für Fachleute, die Einblick in die Branche haben, gar nicht so verwunderlich, dass jetzt nicht Dutzende Arzneimittelhersteller einfach umsatteln können.

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„Für konventionelle Impfstoffe gibt es viel Know-how in der Pharmaindustrie, mRNA-Impfstoffe werden aber ganz anders hergestellt“, sagt Rolf Hömke, Forschungssprecher des Verbands der forschenden Pharma-Unternehmen (VFA) in Berlin. Kritiker argumentieren, die Knappheit in Europa sei auch dadurch bedingt, dass die EU zu lange und zu geizig verhandelt habe. Auch hätte man mehr Risiken eingehen müssen und auf neue und alte Technologien zugleich setzen sollen – aber jeweils in großen Mengen. Die Firmen hätten entsprechend früher ihre Produktionskapazitäten aufstocken können, wird argumentiert.

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Impfstoff-Typen

Konventionelle Impfstoffe enthalten inaktivierte oder abgeschwächte Viren oder Teile davon. Oder sie basieren auf Proteinen und verwenden Teile von Viren – zum Beispiel diejenigen Eiweiße, die sich auf der Oberfläche der Erreger befinden und für die Immunreaktion bedeutend sind.                                              mRNA-Impfstoffe – der Einfachheit halber oft nur als RNA-Impfstoffe bezeichnet – zählen zu den genbasierten Impfstoffen und enthalten Ribonukleinsäure (RNA), die auch das Erbgut von Coronaviren ausmacht. Für die Impfstoffe wird sogenannte Messenger-RNA (mRNA) verwendet. Dabei handelt es sich um eine Abschrift eines Teils des Viruserbguts.                  Wenn der Impfstoff in den Muskel injiziert wird, nehmen einige Körperzellen diese Bauanleitung auf, stellen die Virusantigene her und präsentieren sie auf der Oberfläche. Die Immunabwehr entdeckt die fremden Eiweiße in und auf der Zelle der Geimpften – und übt sich auf diese Weise in der Abwehr von Sars-CoV-2 und bildet entsprechende Antikörper und T-Zellen.

„Dann stünde die EU jetzt vielleicht auf den Lieferlisten weiter oben. Aber selbst wenn sie frühzeitig und dreimal mehr RNA-Impfstoff bestellt hätte, wäre zum jetzigen Zeitpunkt nicht mehr da“, sagt  Thomas Frischmuth, Geschäftsführer und Forschungsleiter der Firma Baseclick in Neuried bei München, die ebenfalls einen RNA-Impfstoff gegen Sars-CoV-2 entwickelt – allerdings noch keine klinischen Studien begonnen hat.

Eine neue Fabrik mit neuer Technologie sei nicht innerhalb von zwei oder drei Monaten aus dem Boden zu stampfen, gibt der habilitierte Virologe und Biotechnologie-Experte zu bedenken. Hätte die EU cleverer agiert, wäre die Knappheit jetzt bloß anderswo. Obwohl er selbst schon längere Zeit von der RNA-Technologie überzeugt ist, kann Frischmuth die Entscheidungen auf EU-Ebene, auch maßgeblich auf etablierte Impfstoffhersteller zu setzen, nachvollziehen. „Im Sommer, als die Verhandlungen begonnen hatten, hat sich der Erfolg der RNA-Impfstoffe gerade erst abgezeichnet“, sagt Frischmuth. Die Verantwortlichen hätten auf der einen Seite Firmen wie Sanofi gehabt, die seit Jahren Millionen von Impfstoffdosen herstellen, etwa gegen Grippe, und auf der anderen Seite Biotech-Start-ups. „Wohl jeder hätte in dieser Situation auch sehr auf etablierte multinationale Konzerne gebaut – statt auf kleine Start-ups wie unsere Firma mit gerade mal 15 Mitarbeitern“, sagt er.

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Verzögerungen bei Sanofi

Derzeit jedoch sind es die großen Firmen, die Rückschläge erleben: Am 25. Januar verkündete der US-Konzern Merck (MSD) den Stopp der Entwicklung seines vektorbasierten Impfstoffs – wegen zu geringer Wirksamkeit. Genau diese Probleme scheint auch der Impfstoff des französischen Sanofi-Konzerns zu haben. Im Dezember wurde bekannt, dass der zusammen mit GlaxoSmithKline entwickelte eher klassische Corona-Impfstoff vor allem bei älteren Erwachsenen nicht ausreichend wirkt und dass sich die weiteren Studien verzögern. Frühestens Ende dieses Jahres könne das Mittel, von dem die EU reichlich bestellt hat, bereitstehen.

Immerhin greift Sanofi nun Biontech unter die Arme. Das wurde am 27. Januar bekannt. Ab Sommer würden 125 Millionen Dosen des Biontech-Impfstoffs geliefert, hieß es. Bei genauer Betrachtung handelt es sich jedoch lediglich um Unterstützung in der späten Phase der Produktion – beim Abfüllen. Weil dies in einer sterilen Umgebung bei einer sehr niedrigen Temperatur erfolgen muss, werden die Sanofi-Anlagen in Frankfurt zunächst umgerüstet.

Immerhin greift Sanofi nun Biontech unter die Arme. Das wurde am 27. Januar bekannt. Ab Sommer würden 125 Millionen Dosen des Biontech-Impfstoffs geliefert, hieß es. Bei genauer Betrachtung handelt es sich jedoch lediglich um Unterstützung in der späten Phase der Produktion – beim Abfüllen. Weil dies in einer sterilen Umgebung bei einer sehr niedrigen Temperatur erfolgen muss, werden die Sanofi-Anlagen in Frankfurt zunächst umgerüstet.

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Der Pharmakonzern Novartis hatte im September seine Marburger Produktionsstätte für biotechnologische Substanzen an Biontech verkauft. „Ein Umbau dieses Maßstabs nimmt üblicherweise ein bis zwei Jahre in Anspruch. Wir arbeiten aktuell mit mehreren Unternehmen parallel auf der Baustelle im Schichtsystem, in der Nacht und am Wochenende“, teilte Biontech vor einiger Zeit mit. Die Infrastruktur müsse an vielen Stellen angepasst werden, neue Maschinen würden installiert, bestehendes Equipment angepasst und dem Produktionsprozess entsprechende Rahmenbedingungen geschaffen, etwa Reinräume und Schleusen. Alles scheint nach Plan zu laufen. Im ersten Quartal sollen 250 Millionen Impfstoffdosen hergestellt werden, bis Ende des Jahres insgesamt 750 Millionen.

Da das Astrazeneca-Vakzin hierzulande zunächst nur Menschen unter 65 empfohlen wird, kommt es in den nächsten Wochen und Monaten vor allem auf die RNA-Impfstoffe an. Die Zutatenliste ist nicht sonderlich lang. Bei dem Biontech-Mittel Comirnaty sind es vier Salze zur Stabilisierung des pH-Werts, der Zucker Saccharose als Gefrierschutz, vier verschiedene Fettmoleküle (Lipide), mRNA – und Wasser für die Injektion. Das klingt nach einer einfachen Rezeptur, ist aber trotzdem nicht von jedem Hersteller zu bewerkstelligen. „Man weiß zwar, wie man RNA biotechnologisch herstellen und verarbeiten kann, aber das wurde von Pharmaherstellern bisher kaum gebraucht. Deshalb verfügen sie auch selten über die Anlagen dafür“, sagt Rolf Hömke vom VFA.

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RNA wird mithilfe von Bakterien hergestellt

RNA wird in einem zweistufigen Verfahren produziert. Im Labor wird ein sogenanntes Plasmid hergestellt, ein Ring aus dem Erbmaterial DNA, in dem sich in abgewandelter Form bereits der Bauplan für das Spike-Protein von Sars-CoV-2 befindet, das letztendlich die Impfwirkung ausmacht. Diese Plasmide können in Bakterien eingefügt werden, um sich mit ihnen zu vermehren. Dies geschieht in Bioreaktoren. Es entsteht eine Art Bakteriensuppe, aus der bei einem speziellen Reinigungsprozess die Plasmide herausgefischt werden. Im zweiten Schritt schreiben Enzyme die DNA in RNA um. Auf diese Weise liegt am Ende – nach nochmaliger Reinigung – die RNA des Spike-Proteins vor.

Danach erfolgt die Verpackung der RNA: Sie wird mit einer Fetthülle umgeben, es entstehen Lipidnanopartikel. Der Virologe Thomas Frischmuth sieht vor allem diesen Schritt als Flaschenhals bei der Produktion von RNA-Impfstoffen. „Es gibt keine größeren Hersteller, die die dafür notwendigen speziellen Fette herstellen. Noch dazu ist die Verpackung technologisch äußerst anspruchsvoll“, sagt er.

Das bestätigt Andreas Wagner, Leiter der Liposomen-Abteilung der österreichischen Firma Polymun aus Klosterneuburg bei Wien. Sein Unternehmen befasst sich schon seit Jahren mit dieser Technologie – die bisher aber eine absolute Nischentechnologie war, wie er berichtet. Letztendlich geht es dabei darum, kleinste Fett-Kügelchen herzustellen, die sich gut in Wasser lösen. „Es handelt sich um einen ausgeklügelten Mischprozess, den man gut beherrschen muss“, sagt Wagner. Für diese Mischung brauche man neben den Zutaten auch besondere Maschinen, die nicht jeder Arzneimittelhersteller besitzt.

Polymun hat die für die klinischen Studien von Biontech erforderliche RNA in Lipidpartikel verpackt und ist auch heute noch in geringem Umfang als Dienstleister tätig, außerdem unter anderem für das Unternehmen Curevac aus Tübingen, dessen RNA-Vakzin sich derzeit in der letzten Phase der klinischen Prüfung befindet. Die Kapazitäten der Österreicher sind jedoch begrenzt. „Pro Woche schaffen wir maximal zwei Millionen Dosen“, sagt Wagner. Im Marburger Werk wird nun die Lipidnanopartikel-Expertise vor Ort aufgebaut.

Biontech-Chef Ugur Sahin hatte im Dezember bei einer Pressekonferenz berichtet, dass man für die Produktion des Comirnaty-Impfstoffs mit verschiedenen Herstellern zusammenarbeite und laufend auf der Suche nach weiteren Kooperationen und Dienstleistern sei. „Es war auch für unseren Verband erstaunlich zu sehen, wie rührig der Konzern dabei war und bei Firmen fündig wurde, die bis dahin gar nichts mit Impfstoffherstellung zu tun hatten“, berichtet Hömke von VFA.

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Sind Lizenzen die Lösung?

Beispielsweise übernimmt die Firma Rentschler aus Laupheim in Oberschwaben einen großen Teil der Aufreinigung der RNA. Sie stellt ansonsten zum Beispiel Beta-Interferone her – Arzneien gegen Multiple Sklerose. Und die eigentlich auf dermatologische und allergologische Präparate spezialisierte Firma Dermapharm übernimmt in ihrem Werk in Brehna bei Leipzig einen Teil der Lipidnanopartikel-Herstellung sowie das Abfüllen und Verpacken.

Die Impfstoffknappheit in Pandemie-Zeiten hat auch eine Diskussion darüber ausgelöst, ob der Patentschutz eine Rolle dabei spielt, dass die Produktion nur schleppend ausgeweitet wird. Ins Spiel gebracht wurden Ideen wie den Patentschutz in derartigen Krisen auszusetzen oder Zwangslizenzen zu erwirken. Auf längere Sicht könnte das durchaus ein Weg sein, die Produktionskapazitäten auszuweiten, sagt Thomas Frischmuth. „So ließen sich vermutlich Auftragsproduzenten dazu bringen, neue Anlagen zu bauen oder vorhandene umzubauen. Dabei ist aber zu beachten, dass sogenannte Zwangslizenzen immer zu marktüblichen Lizenzkonditionen vergeben werden. Das heißt, dass der Patentinhaber auch entsprechende Zahlungen als Kompensation bekommt“, sagt der Baseclick-Geschäftsführer. In Indien gibt es derartige Vorgehensweisen schon für bestimmte Medikamente.

Ferner sei es durchaus üblich und daher auch denkbar für Impfstoffe in Ländern, in denen kein Patentschutz besteht, zumindest die Produktion aufzubauen. Frischmuth: „Allerdings ist dann zu bedenken, dass der Verkauf der Impfdosen in Ländern mit Patentschutz erzwungen werden müsste.“ Für die nächsten Monate helfen solche wichtigen Überlegungen aber nicht. Bis ein Großteil der Bevölkerung die Chance hatte, sich impfen zu lassen, ist vor allem eines angesagt: durchhalten.